Мутации гена фенилкетонурии
Исключение носительства мутаций гена фенилкетонурии.
Выявление носительства мутаций гена фенилаланингидроксилазы (РАН) проводится у здоровых лиц, вступающих в брак и планирующих рождение детей. Это позволяет предотвратить возможность рождения потомства, имеющего заболевание фенилкетонурия.
Если в семье уже есть ребенок, больной фенилкетонурией (фенилпировиноградной олигофренией), то носительство гена у родителей неоспоримо. Но у гетерозиготных по гену фенилкетонурии родителей могут родиться:
- в 25% случаев больные дети;
- в 50% случаев дети, являющиеся носителями гена РАН;
- в 25% случаев здоровые дети.
| Сроки выполнения | до 15 дней |
| Cинонимы (eng) | PAN, Phenylketonuria-phenylalanine hydroxylase gene |
| Методы | высокоэффективная жидкостная хроматомасс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС) |
| Единицы измерения | мкмоль/л |
| Подготовка к исследованию | Проба осуществляется натощак |
| Тип биоматериала и способы его взятия | Производится анализ венозной крови пациента. Содержание аминокислот определяется в сыворотке |
Фенилкетонурией называется болезнь, возникающая в результате повреждения гена фенилаланингидроксилазы. Это заболевание встречается с частотой 1:10000), а носительство гена РАН в одном случае из пятидесяти. В настоящее время обнаружено более 500 мутаций этого гена. В России принято определять 8 наиболее распространенных и частых мутаций. Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный. То есть для проявления патологии требуется наличие мутаций гена у обоих родителей. Вероятность унаследовать ген выше, если родители связаны кровным родством.
Клиника и патогенез фенилкетонурии.
Фенилкетонурия начинает проявляться с первого кормления ребенка грудным молоком. Отсутствие фермента препятствует превращению фенилаланина в тирозин. Избыточный фенилаланин трансформируется в производные: фенилпируват, фениллактат, фенилацетат, кетоновые тела и другие метаболиты, которые токсичны для организма.
Механизмы патогенеза фенилкетонурии:
- Фенилацетат и фенилэтиламин оказывают прямое токсичное действие на нервную систему.
- Нарушение в обмене белков, жиров и полисахаридов;
- Нарушение метаболизма катехоламинов и серотонина;
- Нарушение транспорта аминокислот;
- Нарушение гормонального обмена;
- Кетоновые тела и токсические кислоты вызывают нарушение функций клеточных органелл печени.
Клинически фенилкетонурия проявляется рвотой, кожной сыпью, специфическим запахом тела, со стороны нервной системы – раздражительность, судороги, подергивания, задержка нервно-психического и двигательного развития.
Заподозрить носительства гена фенилкетонурии можно в следующих случаях:
- отец женщины болен ФКУ;
- наличие нескольких пораженных родственников;
- брат или братья женщина больны ФКУ;
- дочери женщины имеют больных сыновей;
- у здоровых родителей родился больной;
Метод ВЭЖХ-МС, как способ выявления носительства.
Активность фенилаланингидроксилазы у гетерозигот отличается от гомозиготных организмов. Метод определения носительства гена фенилкетонурии с помощью высокоэффективной жидкостной хроматомасс-спектрометрии основан на предварительной перегрузке организма фенилаланином. Активности фермента у гетерозиготной особи достаточно для усвоения нормального количества фенилаланина, но ее может не хватить для переработки избытка этой аминокислоты. Так как фенилаланин с помощью фермента фенилаланингидроксилазы превращается в тирозин, то его концентрация в крови должна постепенно уменьшаться.
Исследование проводится натощак. Обследуемому дают 10 грамм фенилаланина в виде раствора, затем через каждый час производят забор крови, в которой определяют содержание фенилаланина. У носителей гена концентрация фенилаланина после нагрузочной пробы ниже, чем у нормальных людей.
Интерпретация результатов.
Нормальные значения: 180–240 мкмоль/л.
Вероятность наличия патологического гена: более 240 мкмоль/л.