Онкориски

Доронин Иван Михайлович
Доронин Иван Михайлович Заведующий отделом ПЦР и генетики,

Полиморфизмы BRCA, нарушение фолатного цикла


Анализ молекулярно-генетических профилей на онкорискиАнализ молекулярно-генетических профилей на онкориски с выявлением полиморфизмов BRCA и нарушений фолатного цикла, а также генных мутаций, затрагивающих BRCA-1, BRCA-2, MTHFR, MTR, MTRR, рекомендуется специалистом для выявления степени вероятности развития онкологических заболеваний, что позволит подобрать наиболее эффективную терапию, благодаря своевременному выявлению новообразований злокачественной природы.

Мутации в исследуемых генах приводят к накапливанию клеточных аномалий, что приводит к формированию злокачественных опухолей. Такие генные полиморфизмы провоцируют рак яичников и/или молочных желез. При этом онкогенный эффект реализуется даже при наличии мутации одного аллеля. Генетически обусловленный рак отличается крайне агрессивным течением.

Диагностическая ценность исследования полиморфизмов генов BRCA и нарушения фолатного цикла

Данная группа генов принимает участие в защите человеческого организма от спонтанных повреждений дезоксирибонуклеиновой кислоты – они кодируют регулирующие ее репарации аминокислотные последовательности ядерных белков. Нормальная функциональная деятельность белковых продуктов генов BRCA обеспечивает целостность генома и профилактику опухолевой трансформации клеток эстроген-зависимых органов. Наличие их дефектных вариантов приводит к:

  • хромосомной нестабильности;
  • накоплению генных мутаций;
  • избыточной пролиферации (разрастания) клеток многих органов; 
  • возникновению таких онкологических патологий, как рак яичников и грудных желез.

Злокачественные процессы, спровоцированные полиморфизмами генов BRCA, характеризуются выраженной лимфоидной инфильтрацией (заселением новообразования иммунокомпетентными клетками, обладающими специфической противоопухолевой активностью –Т-лимфоцитами, естественными киллерами и TIL-клетками) и высокой степенью злокачественности.

Носители мутантных вариантов генов BRCA, которых на сегодняшний день известно более 1000, встречаются среди совершенно здоровых лиц, однако вероятность развития злокачественного поражения кишечника, эндометрия, яичников, простаты, кожных покровов, грудных желез, в течение их жизни достигает 90%. Онкогенный эффект реализуется даже при присутствии дефекта в одном участке гена! Ассоциированные с BRCA-маркерами формы онкологических патологий имеют следующие особенности:

  1. Возникновение в молодом возрасте (до 40 лет).
  2. Появление предшествующих фоновых заболеваний и доброкачественных новообразований.
  3. Высокая вероятность развития опухоли в гестационный и лактационный периоды.
  4. Повышенный риск синхронного поражения парных органов.
  5. Выраженная успешность предоперационного лечения. 

Генетические дефекты ферментов, которые в человеческом организме несут ответственность за обмен соединений фолиевой кислоты (фолатов), и полиморфизмы генов BRCA значительно увеличивают вероятность развития онко-патологий. Нарушение фолатного цикла ассоциировано с повреждающим воздействием гомоцистеина (промежуточного продукта метаболизма метиониновой и цистеиновой аминокислот) на сосудистые стенки и риском развития заболеваний сердечно-сосудистой систем у лиц обеих полов. У женщин дефектные варианты ферментов фолатного цикла приводят к различным гестационным осложнениям, невынашиванию плода и возникновению у него пороков внутриутробного развития. 

Сдать кровь на анализ онкорисковУспешность лечебных мероприятий зависит от выявления наличия опухолевидного образования еще до появления характерных клинических признаков. Генетическая предрасположенность считается серьезным основанием для прохождения регулярного профилактического обследования, необходимого при наличии у пациента:

  • отягощенного семейного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям в раннем возрасте, меланоме, злокачественным патологиям яичников, молочной, поджелудочной и предстательной желез, органов пищеварительной системы;
  • перечисленных генных мутаций у близких родственников; 
  • высокой концентрации гомоцистеина.

Во время выполнения генетического исследования крови изучаются возможные полиморфизмы в следующих генах:

1. BRCA-1, являющегося основным регулятором клеточного цикла, стабильности генома и супрессии опухоли (защиты клеток от малигнизации). Данный ген может иметь несколько дефектных вариантов, приводящих к нарушению структуры белка: 185delAG; 4153delA; 2080delA, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, T300G.

В ходе исследования одновременно изучаются все маркеры.

2. ВRCA-2, кодирующего белок, который обеспечивает репарацию (восстановление) ДНК.

3. MTHFR, регулирующего деятельность ключевого фермента превращения пищевых фолатов и соединений фолиевой кислоты – метилентетрагидрофолат-редуктазы, необходимой для их превращения в 5-метилтетрагидрофолат (более активную форму, необходимую для процесса превращения гомоцистеина в метионин).

4. MTR, кодирующего катализатор В-12 зависимого преобразования гомоцистеина в метионин – фермент метионин-синтазу.

5. MTRR, обеспечивающего биологическую активность фермента реакций переноса метильной группы – метионин-синтазы-редуктазы, необходимой для восстановления и поддержания функции метил-кобаламина. 

Показания к проведению анализаЗаключение исследования, составленное квалифицированным специалистом-генетиком медицинской лаборатории «Оптимум», содержит так называемую «Генетическую карту здоровья пациента» - в ней представлены полученные итоговые данные с подробным описанием исследованных полиморфизмов генов и их влияние на вероятность возникновения злокачественных процессов, рекомендации для лечащего врача, касающиеся проведения дополнительного обследования и лечебных мероприятий. 

Важно помнить, что результаты анализа не являются диагнозом, их расшифровка является прерогативой врача! Опираясь на полученные сведения и данные анамнеза, физикального осмотра, клинической картины, инструментальных исследований, он корректирует образ жизни пациента и его рацион питания, назначает манипуляции и лекарственные средства.

Показания к проведению анализа

Исследование молекулярно-генетических профилей на онкориски рекомендуется специалистом:
  • в случае выявления онкопатологий яичников, молочных желез у близких родственниц;
  • при обнаружении опухоли яичника либо молочной железы для определения природы патологии, что позволит спрогнозировать дальнейшее развитие злокачественного процесса.

Методика проведения анализа

Биоматериалом для проведения генетического анализа является венозная кровь. Медработник с помощью венепункции отбирает заданный объем крови и помещает ее в пробирку с ЭДТА.

Лаборант пипеткой переносит образец в пробирки амплификатора-термостата для проведения ПЦР-диагностики. Выявление генных полиморфизмов осуществляется методом мультипраймерной полимеразной цепной реакции.

Биоматериал циклически нагревается и охлаждается для стимулирования денатурации нитей ДНК. После этого вносится смесь праймеров, которые избирательно прикрепляются к определенным фрагментам генома, выделяя их. Для стимулирования репликации этих участков добавляется энзим ДНК-полимераза. Оценка наличия мутаций проводится спектрофотометрически.

Расшифровка анализа


Расшифровка анализаРезультаты обследования выдаются в виде: «выявлено»/«не выявлено».При положительном результате анализа указывается тип обнаруженных мутаций с указанием пораженного гена. Выявление полиморфизма не подтверждает диагноз онкопатологии. Однако женщинам, у которых обнаружены мутации следует регулярно проходить осмотр гинеколога и маммолога, поскольку вероятность развития онкопатологии составляет более 60%. При обнаружении подобных полиморфизмов у мужчин, им также рекомендуется регулярный осмотр врача-онколога.

Отрицательный результат анализа подтверждает отсутствие генетической предрасположенности к формированию злокачественных опухолей. При получении любых результатов понадобится дополнительная консультация врача-генетика.